独立行政法人理化学研究所は、アルツハイマー病発症の原因となる酵素「ベータ（β）セクレターゼ（BACE1）」の活性型立体構造を決定し、活性調節のメカニズムを解明した。理研脳科学総合研究センター構造神経病理研究チームの貫名信行チームリーダー、清水英明研究員による研究成果。
アルツハイマー病は、認知症をきたすことが最も多い疾患で、高齢化社会において重要な課題となる病気の1つ。アルツハイマー病は、BACE1という酵素がアミロイド前駆体タンパク質（APP）を切断して、アミロイドベーターペプチド（Aβ）と呼ぶペプチドを産出し、それが蓄積することで発症すると考えられている。このBACE1の阻害剤は、アルツハイマー病の治療薬として最も期待されており、世界中でその研究開発が精力的に行われている。
BACE1は、生体内の環境に応じて、非活性状態から積極的にAPP切断を行う活性状態へ変化する。研究グループは、BACE1のX線結晶構造解析を行い、BACE1の構造と活性状態の相関について詳細に解析した。その結果、今まで不明だった活性型BACE1の立体構造を原子レベルで解明し、その活性調整機構を明らかにすることができた。
今後、同研究で決定した活性型構造を薬剤設計などに用いると、新たな薬剤の設計や既存のBACE1阻害剤の改良など、より高い薬理作用を持つアルツハイマー病治療薬の創製へつながると考えられる。また、活性調節機構に関する知見をもとに、生体内でのBACE1の働きをうまく制御することが可能な薬剤の開発につながることも期待できる。
BACE1とγ-secretaseによるAβ産出機構
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